省科学院动物研究所自主设计与合成的新颖活性化合物能有效缓解PM2.5诱导的肺损伤

广东省科学院动物研究所创新药物与疾病动物模型研究中心联合西北大学、福建农林大学在国际学术期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上（中科院一区）发表了题为“Synthesis, evaluation and mechanism study of novel pyrazole enamides to alleviate lung injury”的研究论文。该研究深入探讨了团队自主设计并合成的活性化合物11a的抗炎活性、对肺损伤的缓解作用及其激活Keap1/Nrf2/HO-1的分子机制。 

该研究采用骨架跃迁策略，成功提升了化合物的生物活性并优化了其理化特性。在合成的32个衍生物中，发现化合物11a在LPS诱导的Raw264.7细胞模型中展现出显著的抗炎活性，并以剂量依赖的方式抑制IL-6、IL-1β和TNF-α等炎症因子的表达。缓解了PM2.5诱导的肺损伤、胶原蛋白沉积，降低了肺泡灌洗液中的细胞总数和外周血中的白细胞数，且没有表现出明显的肝肾毒性。

进一步的机制研究揭示，11a能够抑制巨噬细胞M1型极化和中性粒细胞浸润。11a激活了Keap1/Nrf2/HO-1信号通路，促进了Nrf2的核转位。研究结果不仅为理解肺损伤的分子机制提供了新的视角，而且为临床治疗肺损伤及肺炎提供了新的理论依据和潜在的治疗候选物，具有重要的理论和应用价值。

图1 研究思路

该研究得到了广东省重点领域研发计划项目、广东省科学院发展专项等的资助。西北大学张果平、广东省科学院动物研究所李梦杰为共同第一作者，西北大学刘扬、福建农林大学林然、广东省科学院动物研究所姚宏亮为共同通讯作者。

 （供稿：创新药物与疾病动物模型研究中心 ）

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.117068